FDA 批准 Truseltiq(infigratinib)用于治疗胆管癌

FDA 批准 Truseltiq(infigratinib)用于治疗胆管癌

2021 年 5 月 28 日 (GLOBE NEWSWIRE) — BridgeBio Pharma, Inc.(纳斯达克代码:BBIO)通过其附属公司 QED Therapeutics, Inc. 和 Helsinn Group 今天宣布美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准Truseltiq(infigratinib) 根据加速批准计划,用于治疗先前治疗过的具有 FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌 (CCA) 患者。Truseltiq 是一种口服给药的、ATP 竞争性的 FGFR 酪氨酸激酶抑制剂。在晚期、不可切除的 CCA(一种预后不良的侵袭性恶性肿瘤)患者的关键试验中,Truseltiq 导致肿瘤缩小。CCA 每年在美国和欧盟影响约 20,000 人,五年生存率中位数仅为 9%。

FDA 批准 Truseltiq(infigratinib)用于治疗胆管癌

QED 首席医疗官、医学博士、MSCE 医学博士 Susan Moran 表示:“对于在一线治疗后复发且需要进一步治疗的被诊断为 FGFR2 融合驱动的胆管癌的患者来说,这是一个重要的里程碑。” “基于迄今为止所见的疗效,我们的团队认为 infigratinib 有望治疗一系列 FGFR 驱动的疾病,包括其他癌症。我们将继续评估其在这些未满足需求领域的安全性和有效性。”

Truseltiq 的批准基于一项 2 期临床研究,其中 108 名接受过至少一种先前治疗的晚期 CCA 患者每天接受 125 毫克 Truseltiq,为期 21 天,为期 28 天。在这些患者中,107 名 (99%) 患有 IV 期 CCA。所有患者均已接受至少 1 种先前的全身治疗。该研究的主要终点表明,确认的客观缓解率 (ORR) 为 23%(95% CI 16-32%)。该研究还显示,中位缓解持续时间 (DOR) 为 5.0 个月(95% CI 3.7-9.3 个月)。常见的不良反应和实验室异常(>30%)包括肌酐升高、磷酸盐升高、磷酸盐降低、指甲毒性、口腔炎、碱性磷酸酶升高、血红蛋白降低、丙氨酸转氨酶升高、干眼症、疲劳、脂肪酶升高、淋巴细胞减少、钙增加、钠减少、脱发、甘油三酯增加、天冬氨酸转氨酶增加、血小板减少、尿酸盐增加、掌跖红斑感觉综合征、关节痛和味觉障碍。有关 Truseltiq 的其他重要安全信息,请参阅下文。

上述数据由首席研究员、德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心胃肠内科肿瘤学教授 Milind Javle 医学博士在 2021 年美国临床肿瘤学会胃肠癌研讨会上公布。

“虽然靶向治疗延长了许多类型癌症的生存期,但之前被诊断出患有胆管癌的人的治疗选择极其有限,而且统计生存数据低,”Javle 博士说。“在这项研究中,Truseltiq 显示出作为 FGFR2 融合驱动的胆管癌患者的靶向治疗选择的前景,其安全性良好,与之前在该患者人群中的观察结果一致。”

“Truseltiq 的批准为携带 FGFR2 融合的 CCA 患者提供了一种新的、令人兴奋的治疗选择,”胆管癌基金会首席执行官 Stacie Lindsey 说。“我们感谢有一个强大的患者支持计划 ForgingBridges,可以帮助患者获得护理并在整个治疗过程中为他们提供支持。”

Infigratinib 的其他营销申请目前正在澳大利亚和加拿大根据 Orbis 项目进行审查,这是 FDA 肿瘤学卓越中心的一项举措,允许参与的国际监管机构同时提交和审查肿瘤药物。

BridgeBio 和 Helsinn Group 的附属公司 Helsinn Therapeutics (US), Inc. 将共同负责在美国的商业化活动,并将在平等的基础上分享美国的盈亏。Helsinn Group 将拥有 infigratinib 在美国以外(不包括中国、香港和澳门)的独家商业化权利。BridgeBio 将有资格按调整后净销售额的百分比获得分层特许权使用费,付款总额高达约 24.5 亿美元。Helsinn Group 将资助与 infigratinib 相关的大部分正在进行和未来的肿瘤学研究和开发。BridgeBio 和 Helsinn Group 于 2021 年 3 月签订了全球合作和许可协议。

Helsinn Therapeutics 的首席执行官 Paul Rittman 说:“今天 FDA 批准 Truseltiq 用于先前治疗的具有 FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性 CCA 患者,为生存率极低的患者提供了一种新的治疗选择。这种新疗法有可能对治疗选择很少的患者产生改变生活的影响,Helsinn Therapeutics 期待与 BridgeBio 合作,使其广泛应用于美国的医疗保健提供者和患者。”

关于 Truseltiq (infigratinib)
Truseltiq (infigratinib) 是一种口服给药的、ATP 竞争性的 FGFR 酪氨酸激酶抑制剂,已被批准用于治疗 FGFR2 融合驱动的胆管癌(胆管癌)患者。Truseltiq 靶向成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 蛋白,阻断下游活性。在临床研究中,Truseltiq 证明了具有临床意义的肿瘤缩小率(总体反应率)和反应持续时间。Infigratinib 在美国未获 FDA 批准用于任何其他适应症,也未获任何其他卫生当局批准使用。目前正在对一线胆管癌和尿路上皮癌(膀胱癌)的临床研究进行评估。

关于胆管癌 (CCA)
胆管癌是一种肝脏胆管癌,是一种严重且经常致命的疾病,每年在美国和欧盟影响约 20,000 人。FGFR2 遗传畸变存在于大约 15% 至 20% 的患有这种疾病的人中。目前,五年生存率仅为 9%。1 晚期、不可切除的 CCA 是一种罕见的侵袭性恶性肿瘤,预后不良。

临床研究
Truseltiq 的疗效基于一项单臂 2 期研究,该研究包括 108 名先前治疗过的、不可切除的局部晚期或转移性胆管癌患者,具有 FGFR2 融合或重排。99% 的患者在进入研究时患有转移性(IV 期)疾病。

这 108 名患有晚期/转移性 CCA 的成年患者在每个 28 天周期的 21 天内口服 infigratinib 125 mg,直至出现不可接受的毒性或疾病进展。所有患者均接受口服磷结合剂司维拉姆进行预防。Truseltiq 实现了 23% 的客观缓解率 (ORR) 和 5.0 个月的中位缓解持续时间 (DOR)。

Truseltiq 的美国适应症 Truseltiq

适用于治疗患有先前治疗过的、不可切除的局部晚期或转移性胆管癌的成人,其中成纤维细胞生长因子受体 2 (FGFR2) 融合或通过 FDA 批准的测试检测到的其他重排。

根据总体反应率和反应持续时间授予加速批准。对该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证。

美国关于 Truseltiq 的重要安全信息

警告和注意事项
眼部毒性:可能导致视力模糊的 351 名接受 Truseltiq 治疗的患者(包括无症状 RPED 患者)中有 11% 发生视网膜色素上皮脱离 (RPED),中位发病时间为 26 天. 在开始使用 Truseltiq 治疗前、1 个月、3 个月和然后每 3 个月进行一次全面的眼科检查,包括光学相干断层扫描。紧急评估患者是否出现视觉症状,并每 3 周随访一次,直到问题解决或 Truseltiq 停药。按照建议扣留 Truseltiq。351 名患者中有 29% 发生干眼症;根据需要使用眼部缓和剂治疗
高磷血症和软组织矿化:351 名接受 Truseltiq 治疗的患者中有 82% 发生高磷血症,可导致软组织矿化、皮肤钙质沉着、非尿毒症钙化防御、血管钙化和心肌钙化,中位发病时间为 8 天(范围 1-349 ); 351 名接受 Truseltiq 治疗的患者中有 83% 接受了磷酸盐结合剂。在整个治疗过程中监测高磷血症。血清磷>5.5 mg/dL 时开始降磷治疗;对血清磷酸盐 >7.5 mg/dL 停用 Truseltiq 并开始降磷治疗;根据高磷血症的持续时间和严重程度,扣留、减少剂量或永久停用 Truseltiq
胚胎 – 胎儿毒性:Truseltiq 可能会对胎儿造成伤害。告知孕妇对胎儿的潜在风险;建议有生育潜力的女性和与有生育潜力的女性合作的男性在 Truseltiq 治疗期间和最后一次给药后 1 个月内使用有效的避孕措施

不良反应
最常见的不良反应(发生率≥20%,所有等级):指甲毒性、口腔炎、干眼症、疲劳、脱发、掌跖红斑感觉综合征、关节痛、味觉障碍、便秘、腹痛、口干、睫毛变化、腹泻、皮肤干燥、食欲减退、视力模糊和呕吐
最常见的实验室异常(发生率≥20%,所有级别):肌酐升高、磷酸盐升高、磷酸盐降低、碱性磷酸酶升高、血红蛋白降低、丙氨酸氨基转移酶升高、脂肪酶升高、升高钙、淋巴细胞减少、钠减少、甘油三酯增加、天冬氨酸转氨酶 (AST) 增加、尿酸盐增加、血小板减少、白细胞减少、白蛋白减少、胆红素增加和钾减少

药物相互作用
CYP3A 抑制剂:避免与强和中度 CYP3A 抑制剂一起使用
CYP3A 诱导剂:避免与强和中度 CYP3A 诱导剂一起使用
胃酸减少剂:避免与质子泵抑制剂、组胺 2 受体拮抗剂 (H2RA) 和局部抗酸剂共同给药. 如果无法避免 H2RA 或局部作用抗酸剂的共同给药,单独使用 Truseltiq H2RA:在服用 Truseltiq 前 2 小时或后
服用10 小时局部作用抗酸剂:在服用 Truseltiq 前 2 小时或服用后 2 小时

剂量和给药
在开始 Truseltiq 之前:确认 FGFR2 融合或重排;进行全面的眼科检查,包括 OCT;确认生殖潜力女性的妊娠试验阴性
起始剂量:在 28 天周期的第 1-21 天每天口服一次 Truseltiq;继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。至少在饭前 1 小时或饭后 2 小时空腹服用 Truseltiq 和一杯水无肾或肝损害125 毫克(一个 100 毫克胶囊和一个 25 毫克胶囊)
轻度和中度肾损害(肌酐清除率 30-89 毫升min)100 mg(一粒 100 mg 胶囊)
轻度肝功能损害(总胆红素 > 正常上限 [ULN] 至 1.5 x ULN 或 AST > ULN)100 mg(一粒 100 mg 胶囊)
中度肝功能损害(总胆红素 >1.5 至 3 x ULN,任何 AST)75 毫克(三个 25 毫克胶囊)
剂量调整:查阅 Truseltiq 完整处方信息以了解 RPED、高磷血症和其他 3-4 级的剂量调整和监测建议不良反应

资料来源:QED Therapeutics, Inc.